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一、DS-8201(Enhertu)具有三个优势
优势1:DS-8201药物抗体比(DAR)高达8,这是DS-8201高疗效的原因之一。
优势2:独特的GGFG四肽连接子,DS-8201通过4肽连接子将人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与高活性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂衍生物(DXd)连接在一起,两者结合非常牢固,在血浆中非常稳定,当HER2阳性乳腺癌细胞摄取了DS-8201后,经细胞内溶酶体酶切后释放DXd,精准杀伤肿瘤细胞,从而提高疗效,降低不良反应的发生。
优势3:负载药物活性高,拓扑异构酶Ⅰ抑制剂在乳腺癌应用较少,拓扑异构酶Ⅱ抑制剂(蒽环类药物)使用较多,因此,在乳腺癌的后线解救中拓扑异构酶Ⅰ抑制剂避免了既往反复使用微管抑制剂产生的交叉耐药的产生,而且,DXd容易穿过细胞膜间质,从而额外杀伤临近的HER2低表达或HER2阴性的肿瘤细胞。
二、了解ADC抗体偶联药物
ADC又名抗体偶联药物,可以简单理解为生物药领域的复方制剂,由抗体+细胞毒药物(一般是化疗药)通过特殊的方式联结在一起。抗体可以精准找出肿瘤细胞,但抗体类药物一般起效较慢;细胞毒药物则有着巨大的杀伤力,能快速杀死肿瘤细胞,但也会误伤正常细胞,产生强烈的副作用。
因此,以抗体为“眼”,以细胞毒药物为“身”,既有抗体类药物的高特异性,又有着细胞毒药物的强杀伤力,形成1+1>2的效果,如同“长了眼睛的子弹”一般直扑肿瘤细胞,对其造成巨大杀伤,这便是ADC药物的基本逻辑。
第三代ADC药物对于偶联方式,即三者的组装方式,也进行了升级。前两代ADC在药物的偶联上不够“精致”,多为随机组装,因此就会出现有的抗体带药多,有的抗体带药少,药物抗体比(DAR)极不稳定的情况。
三、DS-8201的出现将改变抗HER2治疗的格局
DS-8201通过连接子将曲妥珠单抗和化疗药(Dxd)连接在一起,抗体部分能够精准定位,从而高效的杀灭肿瘤。基于DS-8201良好的作用机制,它能够对应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗失败,甚至TKI治疗失败的患者产生良好的治疗效果。DB-03研究的结果表明,对于一线治疗失败的患者,DS-8201与T-DM1治疗相比,显示出了较好的获益。因此,DS-8201的出现将改变抗HER2治疗的格局。
目前一系列DS-8201相关的研究正在进行中,例如DESTINY-Breast09研究等。所以原有的治疗格局一定会被打破,HER2阳性患者再也不会无药可用,希望药物的多元化能够对在不同的阶段接受治疗的不同患者产生最佳的临床效应,让晚期患者延长生命,让早期患者得到更多治愈的机会。