HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一。
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一、FDA批准DS-8201扩展适用范围
2021年1月15日，FDA批准DS-8201扩展适用范围，用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。
乳腺癌的批准是基于著名的DESTINY-Breast012期试验，DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。
在2021ESMO大会上更新了最新研究结果：截至2021年3月26日，中位OS随访时间为31.1个月（95%Cl：30.7～32.0），更新的中位OS为29.1个月（95%Cl：24.6～36.1）。随着数据的进一步成熟，超过一半的患者有OS事件发生（95/184，51.6%）（Figure2）。估计12个月的OS为85%（95%Cl：79～90），估计18个月的OS为75%（95%Cl：67～80），估计24个月的OS为58%（95%Cl：51～65）。
二、HER2表达结果对DS8201治疗效果意义
HER2表达目前被定义为阳性或阴性，通过IHC测试癌细胞中HER2蛋白量，以及/或通过ISH测试计数癌细胞中HER2基因拷贝数来确定。HER2阳性癌症定义为IHC3+或IHC2+/ISH+，HER2阴性癌症目前定义为IHC0、IHC1+或IHC2+/ISH-。
大约一半乳腺癌患者的肿瘤HER2IHC评分为1+，或2+且ISH检测结果为阴性，这种HER2表达水平目前不适合HER2靶向治疗。HR阳性和HR阴性疾病中均有HER2低表达发生。
HER2检测通常用于确定转移性乳腺癌患者的适当治疗方案，针对靶向HER2低表达有望提供另一种延缓转移性乳腺癌患者疾病进展和延长生存期的方法。目前，HR阳性、HER2低表达肿瘤患者在接受内分泌（激素）疗法进展后的治疗选择有限10。很少有靶向疗法可供HR阴性肿瘤患者使用。
三、DESTINY-Breast04的主要终点
DESTINY-Breast04的主要终点是基于盲法独立中央审查（BICR）的HR阳性患者的PFS。关键次要终点包括所有随机患者（无论HR状态如何）基于BICR的PFS、HR阳性患者的OS和所有随机患者（无论HR状态）的OS。其他次要终点包括基于研究者评估的PFS、基于BICR和研究者评估的反应持续时间和安全性。
DESTINY-Breast04在亚洲、欧洲和北美洲的多个中心招募了大约557名患者。
基于DESTINY-Breast04试验结果，T-DXd在美国被授予突破性疗法认定，用于治疗不可切除或转移性HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH阴性）乳腺癌的成人患者，这些患者在转移阶段中接受过一次全身治疗或在完成辅助化疗期间或六个月内疾病复发。激素受体（HR）阳性乳腺癌患者还应接受过或不符合接受内分泌治疗的条件。
随着T-DXd（靶向HER2的ADC）获批用于经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正携手探索该药用于治疗更早线患者及用于新的乳腺癌亚型的可能性。
